Išēmiskās iedarbības novērtēšana kriostāzē (S-MIX rādītājs)

Viena stunda bez asinsrites normālā ķermeņa temperatūrā bioloģiski nav līdzvērtīga vienai stundai pēc tam, kad pacients atdzesēts līdz temperatūrai tuvu 0 °C.

Tāpēc pats par sevi pagājušais laiks slikti raksturo agrīnos kriokonservācijas apstākļus.

Standartizētais išēmiskās iedarbības rādītājs jeb S-MIX apkopo informāciju par laiku, temperatūru un sniegto atbalstu vienā skaitlī: novērtētā ekvivalentajā laikā normālā ķermeņa temperatūrā.

Tas atvieglo gadījumu salīdzināšanu. Tas nepārvērš novērtējumu tiešā smadzeņu bojājuma mērījumā.

Ko S-MIX mēģina izmērīt

Kad asinsrite apstājas, skābekļa piegāde samazinās, taču šūnas turpina patērēt enerģiju.

Jonu gradienti izjūk, šūnas uzbriest, membrānas kļūst caurlaidīgas, un bioķīmiskie procesi sāk bojāt audus. Šie procesi nenorit visi ar vienu un to pašu ātrumu.

Dzesēšana palēnina daudzas reakcijas un samazina vielmaiņas vajadzības. Tāpēc temperatūras vēsture ir tikpat svarīga kā laiks kopš asinsrites apstāšanās.

S-MIX novērtē, cik ilgai nekontrolētai išēmijai 37 °C temperatūrā modelī atbilstu dokumentētā iedarbība.

Rezultātu izsaka laikā, parasti stundās un minūtēs. Tas nav faktiski pagājušais laiks, izņemot gadījumus, kad viss intervāls noritējis 37 °C temperatūrā bez vielmaiņas atbalsta.

No kurienes radies šis modelis

R. Maikls Perijs (R. Michael Perry) agrāku išēmiskās iedarbības mēru piedāvāja 1996. gadā. Vēlākos darbos tika pētīta normotermiski ekvivalentā išēmiskā iedarbība dzesēšanas laikā.

Perijs un Ašvins de Volfs (Aschwin de Wolf) standartizēto S-MIX formulējumu publicēja 2020. gadā, un tam 2021. gadā sekoja diskusija par tā praktisko pielietojumu.

Viņu rakstā aprakstīti lineārās un Ņūtona dzesēšanas modeļi, kā arī vielmaiņas atbalsta varianti.

Vēlāk Maikls Benjamins (Michael Benjamin) kopā ar de Volfu S-MIX sistemātiski piemēroja vēsturisku gadījumu datiem 2021. gada metaanalīzē.

Benjamins nebija formulas līdzautors. Viņš deva nozīmīgu ieguldījumu tās praktiskajā pielietojumā, datu rekonstrukcijā un gadījumu salīdzinošajā analīzē.

Autori šo rādītāju raksturo kā nepilnīgu un skaidri norāda uz pieņēmumiem, kuri vēl jāprecizē.

Šī vēsture ir svarīga. S-MIX ir praktiķu izstrādāts modelis, kura mērķis ir uzlabot gadījumu dokumentēšanu, nevis klīniski validēta neiroloģisko iznākumu skala.

Pamataprēķins

Publicētais modelis kā normotermisko atskaites punktu izmanto 37 °C un Q10 vērtību 2.

Saskaņā ar šo pieņēmumu ik pēc 10 °C temperatūras pazemināšanās išēmiskās iedarbības aprēķinā izmantotais ātrums samazinās uz pusi.

Viena stunda 37 °C temperatūrā atbilst vienai S-MIX stundai. Viena stunda 27 °C temperatūrā atbilst 30 minūtēm, bet viena stunda 17 °C temperatūrā atbilst 15 minūtēm.

Pie 7 °C tā pati stunda atbilst 7,5 minūtēm. Temperatūrā, kas ir tuvu 0 °C, tā modelī atbilst aptuveni 4,6 minūtēm.

Saīsināti temperatūras svaru izsaka kā 2 pakāpē (T mīnus 37), dalītu ar 10.

S-MIX šo svaru integrē laika gaitā un pēc tam katram intervālam piemēro attiecīgo vielmaiņas atbalsta koeficientu.

Aprēķins ir matemātiski precīzs, kad izvēlēti ievaddati un aprēķina noteikumi. Taču nav skaidrs, cik precīzi šie noteikumi raksturo bojājumu konkrētās smadzenēs.

Vienkāršs piemērs

Iedomāsimies vienu nekontrolētu stundu 37 °C temperatūrā, kam seko viena nekontrolēta stunda 27 °C temperatūrā.

Pirmais intervāls atbilst vienai stundai. Otrais intervāls atbilst pusstundai, tādēļ S-MIX kopvērtība ir 1 stunda 30 minūtes.

Tagad iedomāsimies divas nekontrolētas stundas 0 °C temperatūrā. Ja Q10 ir 2, tās atbilst aptuveni deviņām minūtēm normotermiski ekvivalentas iedarbības.

Tādējādi rādītājs ņem vērā acīmredzamu faktu, ko vienkāršs pagājušā laika mērījums neparāda: savlaicīga dzesēšana maina vēlākas aizkaves bioloģisko nozīmi.

Tas nepierāda, ka deviņas minūtes 37 °C temperatūrā un divas stundas 0 °C temperatūrā izraisa identiskas izmaiņas audos.

Kāpēc Q10 pieņēmums ir tikai tuvinājums

Q10 ir ērts veids, kā aprakstīt, kā bioloģisks vai ķīmisks process mainās 10 °C temperatūras intervālā.

Nav vienas Q10 vērtības, kas būtu piemērojama visiem kaitīgajiem procesiem. Enerģijas trūkums, fermentu aktivitāte, membrānu bojāšanās, tūska un autolīze var atšķirīgi reaģēt uz temperatūras izmaiņām.

Šī sakarība var mainīties arī plašā diapazonā no ķermeņa temperatūras līdz temperatūrai tuvu 0 °C.

S-MIX fiksē Q10 vērtību 2, lai iegūtu pārskatāmu vienotu skalu. Sākotnējie autori to dēvē par provizorisku tuvinājumu un brīdina neuzskatīt to par pārmērīgi precīzu.

Cita Q10 vērtība mainītu rezultātu, jo īpaši garu aukstu intervālu gadījumā.

Tāpēc publicētās S-MIX vērtības ir salīdzināmas tikai tad, ja izmantots viens un tas pats temperatūras modelis un parametru izvēle.

Izmērīta temperatūra ir labāka par pieņemtu dzesēšanu

Vistiešākais aprēķins izmanto biežus temperatūras nolasījumus un skaitliski summē katra īsā intervāla svērto ieguldījumu.

Vecākos vai nepilnīgos gadījumu ierakstos var būt tikai sākuma temperatūra, beigu temperatūra un ilgums.

Lineārajā modelī pieņem, ka temperatūra pazeminājusies vienmērīgā tempā. Šis modelis ir vienkāršs, taču ārējās dzesēšanas laikā temperatūra reti pazeminās tik vienmērīgi.

Ņūtona modelī pieņem, ka dzesēšana palēninās, pacienta ķermeņa temperatūrai tuvojoties apkārtējās vides temperatūrai. Šāds modelis var būt reālistiskāks, taču tam joprojām vajadzīgi konkrētajam gadījumam pielāgoti vai pieņemti parametri.

Neviena no šīm interpolācijas metodēm nespēj atveidot svārstības, pauzes vai īslaicīgu sasilšanu, kas nav reģistrētas.

Priekšroka dodama nepārtraukti mērītiem datiem, pēc tam labi dokumentētiem segmentētiem datiem un visbeidzot izsecinātām līknēm ar skaidri norādītu nenoteiktību.

Nozīme ir temperatūras mērījuma vietai

Cilvēka ķermenis neatdziest vienmērīgi. Ādā, barības vadā, taisnajā zarnā, nazofaringā un dziļi smadzenēs vienā brīdī var būt atšķirīga temperatūra.

Tāpēc sensora atrašanās vieta jānorāda kopā ar S-MIX vērtību.

Virsmas mērījums var ātri reaģēt uz ledus ūdeni, kamēr dziļāki audi paliek siltāki. Temperatūras līkne, kurai nav norādīta mērījuma vieta, var radīt maldīgu priekšstatu par to, cik ātri atdzisušas smadzenes.

Sensora nokavējums, nobīde un iztrūkstoši nolasījumi rada papildu nenoteiktību.

Vairāku kalibrētu sensoru izmantošana uzlabo gadījuma ierakstu. Tomēr tas automātiski nenosaka, kura reģistrētā temperatūra vislabāk raksturo katru neironālo bojājumu veidu.

Kā vielmaiņas atbalsts ietekmē rezultātu

Mehānisks sirds un plaušu atbalsts ar ventilāciju pēc asinsrites apstāšanās var nodrošināt skābekli saturošu asiņu cirkulāciju. Tas neatveido normālu smadzeņu asinsapgādi.

Publicētajā modelī nekontrolētai išēmijai piešķirts koeficients 1, bet periodiem ar ventilētu sirds un plaušu atbalstu piešķirts koeficients 0,5.

Skābekli saturošai perfūzijai noteiktajos apstākļos piešķirts koeficients 0.

Šie koeficienti samazina attiecīgo intervālu ieguldījumu pirms to pieskaitīšanas kopējam rezultātam.

50 procentu samazinājums nav balstīts uz tiešiem smadzeņu skābekļa mērījumiem katram pacientam. Ieviešanas dokumentā tā tieši raksturota kā zināmā mērā patvaļīga.

Kompresijas dziļums, elpceļu kvalitāte, pārtraukumi, asinsvadu pretestība, asins viskozitāte un perfūzijas spiediens dažādos gadījumos atšķiras.

Tāpēc binārs apzīmējums, piemēram, „CPS klātesošs”, sniedz mazāk informācijas nekā dati par izelpas oglekļa dioksīdu, spiedienu, plūsmu un pārtraukumiem.

Kāpēc gadījums tiek dalīts segmentos

Agrīnajā procedūrā režīmi mainās vairākas reizes. Kavēšanās bez asinsrites, ārējā dzesēšana, sirds un plaušu atbalsts, operācija, perfūzija un transportēšana norit atšķirīgos apstākļos.

Hronoloģijas sadalīšana segmentos ļauj katram intervālam izmantot savu temperatūras līkni un atbalsta svaru.

Kopējais S-MIX ir visu segmentu ieguldījumu summa līdz izvēlētajam beigu punktam.

Noderīgā atskaitē jānosauc katrs segments, jānorāda tā sākuma un beigu laiks, reģistrētās temperatūras un jāizskaidro jebkurš vielmaiņas atbalsta koeficients.

Ja divi analītiķi segmentu robežas novilktu atšķirīgi vai piemērotu citus svarus, no tā paša apraksta var iegūt atšķirīgas kopsummas.

Aprēķina tabulas publicēšana padara šīs neatbilstības pārbaudāmas.

Beigu punkts ir daļa no definīcijas

Sākotnējais formulējums novērtē iedarbību pirms kriogēnās dzesēšanas, parasti beidzoties ap 0 °C.

Šī robeža ir praktiska, un tā nenozīmē, ka išēmiskā iedarbība pie 0 °C burtiski kļūst par nulli.

Ja beigu punkts atskaitēs atšķiras, to kopsummas nav tieši salīdzināmas.

Jānorāda izmērītais vai novērtētais laiks, kad attiecīgā pacienta temperatūra sasniedza šo beigu punktu.

Vēlāka krioaizsargvielu perfūzija, atdzesēšana līdz sausā ledus temperatūrai un dziļā atdzesēšana rada citus bojājuma mehānismus un citus mērījumus.

S-MIX nedrīkst klusējot attiecināt arī uz šīm fāzēm, neizstrādājot jaunu modeli.

Ko S-MIX neaptver

Rādītājs parasti sākas ar asinsrites apstāšanos. Tādēļ rādītājs var neņemt vērā hipoksiju, drudzi, hipotensiju vai reģionālu išēmiju agonālajā periodā pirms nāves.

Tas neizmēra jau esošu smadzeņu bojājumu, asins recēšanu, tūsku, asinsvadu nosprostojumu vai turpmākās perfūzijas vienmērīgumu.

Tas neizmēra krioaizsargvielas koncentrāciju, toksicitāti, ledus veidošanos, dehidratāciju, termisko slodzi vai plaisāšanu.

Tas arī neļauj novērtēt sinapšu un šūnu membrānu stāvokli, kā arī to, vai identitātei būtiskā neironālā struktūra ir saglabājusies interpretējamā formā.

Tam vajadzīgi papildu dati no procedūras telemetrijas, datortomogrāfijas un, ja ir saņemta piekrišana, elektronu mikroskopijas.

Tāpēc S-MIX jāizmanto kā viens no rādītājiem daudzdimensionālā saglabāšanas kvalitātes profilā, nevis kā galvenais rādītājs vienā kopvērtējuma tabulā.

Zemāks rādītājs modeļa ietvaros ir labāks

Ja pārējie apstākļi ir vienādi, zemāks S-MIX nozīmē mazāku novērtēto normotermiski ekvivalento iedarbību pirms kriogēnās dzesēšanas.

Pārējie apstākļi reti ir vienādi.

Gadījumam ar zemu rādītāju joprojām var būt slikta krioaizsargvielu perfūzija. Arī gadījumā, kurā bijusi kavēšanās, neraugoties uz augstāku novērtēto iedarbību, var būt saglabājusies ievērojama ultrastruktūra.

Rādītājs ļauj salīdzināt gadījumus tikai vienā modelētā dimensijā. Tas nenosaka atdzīvināšanas varbūtību vai saglabāto neironu īpatsvaru.

Nav validētas robežvērtības, kas nošķirtu "veiksmīgu" no "neveiksmīgas" cilvēka kriokonservācijas.

Šķietami precīza rezultāta norādīšana, piemēram, minūšu līmeņa vērtība, kas iegūta no novērtētām temperatūrām, var radīt iespaidu, ka rezultāts ir drošāks, nekā to pamato ievaddati.

Kāpēc S-MIX joprojām ir vērtīgs

Nepilnīgs skaitlisks modelis var būt daudz labāks par tādiem apzīmētājiem kā "ātrs", "aizkavēts" vai "labi atdzesēts".

S-MIX mudina komandu rekonstruēt hronoloģiju, saglabāt temperatūras datus un norādīt, kuros intervālos tika nodrošināts atbalsts.

Tas var palīdzēt noskaidrot, kurš intervāls konkrētajā gadījumā bijis nozīmīgākais un kuros posmos procedūras uzlabojumi visvairāk samazinātu iedarbību.

Vairākos gadījumos konsekventi aprēķinātas vērtības var parādīt tendences reaģēšanā, dzesēšanā un dokumentācijas kvalitātē.

Rādītājs padara redzamu arī nenoteiktību. Trūkstoši temperatūras dati nav tikai aprēķina neērtība, bet arī kvalitātes problēma.

Šādi lietots S-MIX drīzāk ir komandas atgriezeniskās saites instruments, nevis spriedums par pacienta saglabāšanas kvalitāti.

Kā Tomorrow.bio ziņo par S-MIX

Tomorrow.bio savā dokumentu lapā publicē anonimizētas gadījumu atskaites dokumentu lapā. Abās šeit aplūkotajās publiskajās 2023. gada atskaitēs S-MIX vērtība nav norādīta.

Vēlākajās atskaitēs S-MIX vērtība ir norādīta. Gan 2024. gada atskaitē, gan 2025. gada atskaitē publicēts atsevišķs, segmentos sadalīts S-MIX aprēķins.

Intervāli ietver tādus periodus kā laiks no juridiskās nāves līdz sirds un plaušu atbalstam, no atbalsta līdz operācijai vai perfūzijai, un no perfūzijas līdz nākamajam procedūras beigu punktam.

Gadījuma atskaitēs S-MIX norādīts līdzās temperatūras līknēm, izelpas oglekļa dioksīda rādītājiem, ja tie ir pieejami, perfūzijas spiedienam, refrakcijas indeksam, datortomogrāfijas atradnēm un dokumentētajām problēmām.

Atskaitēs atklāti norādīti arī trūkstoši, rekonstruēti vai ierobežoti mērījumi. Tādēļ S-MIX tiek pasniegts kā viens no gadījuma kvalitātes rādītājiem, nevis kā patstāvīgs spriedums par saglabāšanas kvalitāti.

Tas atbilst Tomorrow.bio plašākajai kvalitātes rādītāju programmai, kuras mērķis ir izmantot pārbaudāmus gadījumu datus, lai salīdzinātu rezultātus un pilnveidotu procedūras.

Kā lasīt S-MIX vērtību

Vispirms jāpārbauda aprēķina sākuma un beigu punkts, pēc tam temperatūras līkne, uz kuras balstīts aprēķins, un sensora atrašanās vieta.

Pēc tam jāpārbauda, kuriem intervāliem piemērots atbalsta koeficients un vai atskaitē ir fizioloģiski dati, kas liecina par atbalsta efektivitāti.

Jāmeklē trūkstoši dati, izsecinātas temperatūras un īslaicīga sasilšana. Pirms gadījumu salīdzināšanas jāpārliecinās, ka izmantoti vienādi aprēķina noteikumi.

Visbeidzot, S-MIX jālasa kopā ar perfūzijas pierādījumiem un attēlveidošanas datiem pēc procedūras.

Precīzi izskatīgs skaitlis padara gadījumu vieglāk pārbaudāmu, bet neaizstāj pilnīgu gadījuma izvērtējumu.

Godīgs secinājums

S-MIX sniedz atbildi uz šauru, bet noderīgu jautājumu: kādu temperatūras svērto išēmisko iedarbību modelis aprēķina pirms kriogēnās dzesēšanas.

Tas nevar atbildēt uz jautājumu, kas cilvēkiem rūp visvairāk: cik daudz atmiņai un identitātei būtiskas struktūras vēl var atgūt.

Tā vērtību nosaka standartizācija, pārskatāmība un iespēja uzlabot procedūras, balstoties uz atgriezenisko saiti. Risks rodas tad, ja modelēto iedarbību sāk uzskatīt par izmērītu bioloģisko iznākumu.

Papildu lasāmviela

• Perija un de Volfa S-MIX formulējums un diskusija par tā ieviešanu
• Benjamina un de Volfa 2021. gada gadījumu rādītāju analīze
• Ultrastrukturālā ietekme normotermiskas un aukstas smadzeņu išēmijas gadījumā
• Kā išēmija ietekmē kriokonservāciju
• Gaidīšanas režīms, stabilizācija un sākotnējā dzesēšana
• Tehniskie izaicinājumi augstas kvalitātes saglabāšanai